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La storia comincia in una zona di quarantena vent'anni dopo la diffusione del virus, un fungo che ha causato la trasformazione di parte della popolazione mondiale in mostri simili a zombie. Ellie la nostra protagonista femminile è nata proprio in quella città. È una ragazza sveglia, a cui piacciono cose appartenenti al "mondo di prima", come la musica e i libri. Joel, il protagonista uomo vende droghe e armi tramite il mercato nero della zona. È un ex cacciatore e pare abbia ucciso un bel po' di persone innocenti, in passato. Viene reclutato da un amico in punto di morte perché porti Ellie fuori dalla zona di quarantena, per motivi sconosciuti. Ma le cose vanno male, i militari vengono coinvolti e Joel fugge con Ellie per mantenere la promessa fatta all'amico morente.